《自然·遗传学》：揭秘术后生存超10年的晚期卵巢癌患者特征！ 来源：奇点糕 2022-12-16 10:58 在全球范围内，每年大约有31万的妇女确诊卵巢癌[1]。苏黄止咳胶囊副作用大食物营养：孙文麟、胡明亮认为，中国法律没有禁止同性婚姻的明确规定，芙蓉区民政局的行政行为侵犯他们的合法权利，怠于履行行政机关应尽的职责，遂向芙蓉区法院提起行政诉讼，请求法院判令芙蓉区民政局为二人办理结婚登记手续。检查的意思
由于缺乏有效的筛查手段， 在全球范围内，每年大约有31万的妇女确诊卵巢癌[1]。养颜霜使用方法由于缺乏有效的筛查手段，超过70%的卵巢癌患者诊断时已是晚期，导致卵巢癌成为最致命的妇科癌症[2]。食物营养：2、吃出好皮肤有粗大毛孔、油性皮肤和暗疮滋生状况的男士，要避免吃油腻及煎炸的食物，辛辣食物也要远离。高级别浆性卵巢癌「食物营养」是最常见的类型，晚期HGSC患者术后的5年生存率大约为41%，仅有约15%的患者有超过10年的生存期[3]。那么，是什么因素决定哪些患者能成为长期幸存者呢？近日，墨尔本大学彼得麦卡勒姆癌症中心的David D.L. Bowtell带领的研究团队，通过对126名具有不同生存期的晚期HGSC患者「食物营养」的原发肿瘤进行多组学分析，对上述问题给出了他们的看法，相关结果发表在《自然·遗传学》杂志上。Bowtell团队发现，DNA修复相关基因突变的数量和类型、CD4记忆T细胞等免疫细胞的丰度、特定基因的表达或扩增水平、肿瘤新抗原的数量等7个指标，与晚期HGSC的预后相关[4]。论文首页截图该研究共纳入126名晚期HGSC患者，其中包括60名确诊后总生存期超过10年的长期幸存者、34名总生存期小于2年的短期幸存者，以及32名总生存期介于2年和10年之间的中期幸存者。Bowtell团队首先利用全基因组测序，对这些样本中的基因突变情况进行了分析。结果显示，长期和中期幸存者的同源重组修复相关基因「食物营养」的整体突变率相似，均为77%左右，并显着高于短期幸存者「食物营养」。DNA修复相关基因突变的数量在不同生存期患者中也有显着区别。从患者所属组别来看，28.3%的长期幸存者「食物营养」有3个及以上突变，而这一比例在中期幸存者只有15.6%「食物营养」，在短期幸存者中只有5.9%「食物营养」。从患者生存期数据来看，没有相关突变的患者总体生存期中位数仅为2.2年，拥有一个到两个突变的患者为5.8-8.6年，而有三个及以上突变的患者为11.2年。除了上述DNA修复相关基因突变，研究人员对HGSC中一些常见的基因突变也进行了分析。相较于中长期幸存者，CCNE1的扩增在短期幸存者中更为普遍「食物营养」，ARID1A和ARID1B「食物营养」也有类似的现象。值得注意的是，CCNE1的扩增并不意味着患者一定会有较差的预后，长期幸存者中有6名患者也存在CCNE1扩增。因为肿瘤的突变表型、免疫表型等，也会对预后产生影响。DNA修复相关基因的突变水平与晚期HGSC患者的生存期呈正相关为了了解特定的基因组突变特征是否对患者生存期有影响，Bowtell团队评估了这126个样本中27个基因组突变特征的水平，并进行了无监督聚类分析。结果显示，这些样本可以分成7个分子表型组，长期幸存者主要集中在SIG.1、SIG.4、 SIG.6和SIG.7组中。SIG.1、SIG.2以及SIG.3组存在CCNE1扩增和CDK12突变，同时属于同源重组正常型。不同于SIG.2、SIG.3组的是，SIG.1组中基因突变和结构变异的水平、新抗原预测值较高，且具有DNA修复相关基因的突变。这可能解释了为什么SIG.1组的大多数患者属于长期幸存者「食物营养」。SIG.5、SIG.6和SIG.7组均为BRCA1突变表型，但是这三个组对应的患者却有着截然不同的生存结果。其中，SIG.7组中长期幸存者比例最高「食物营养」，其次是SIG.6「食物营养」和SIG.5「食物营养」。进一步分析发现，SIG.5组中与吸烟和乙醛暴露相关的突变特征明显富集。这一结果印证了吸烟和卵巢癌预后的负相关性。另外，SIG.5组对应的患者具有最小的诊断年龄，说明吸烟还可能会增加患卵巢癌风险。晚期HGSC长期幸存者原发肿瘤的突变分子型主要是SIG.1/4/6/7型SIG.4组具有最高的突变负荷「食物营养」、新抗原预测值和较高的BRCA2突变水平，且与同源重组缺陷相关的插入缺失突变特征明显富集。该组对应的患者具有最高的生存率「食物营养」，总体生存期中位数为11.9年。这说明较高的肿瘤突变负荷和新抗原预测值，可能预示着更长的总体生存期。这一相关性在对全部126个样本的分析中也得到了验证，相较于短期幸存者，中长期幸存者具有更高的肿瘤突变负荷和新抗原预测值。Bowtell团队还采集分析了这126个样本的转录组数据。结果显示，长期幸存者中细胞周期基因集「食物营养」明显富集，上皮间质转化通路下调，γ-干扰素反应上调，细胞胞增殖相关基因PCNA和MKI67的表达水平增加。PCNA和MKI67的增加一般意味着肿瘤可能会发展比较快，但是另一方面，这类肿瘤可能对化疗更敏感，治疗后伴随着更好的预后。更高的肿瘤突变负荷、新抗原预测值、PCNA和MKI67的表达水平可能预示着更长总体生存期基于转录组数据，Bowtell团队对这些样本中各类免疫细胞的丰度进行了估计。结果显示，更高的活化CD4记忆T细胞和浆细胞的丰度，与更长的生存期相关，而更高的M2型巨噬细胞丰度则与更高死亡率相关。基于免疫细胞丰度的无监督聚类显示，这些样本可以分为5个免疫表型组。IMM.3组的患者具有最高的活化CD4记忆T细胞、浆细胞、M1巨噬细胞、静息自然杀伤细胞「食物营养」丰度，以及具有最长的无进展生存期和总体生存期。IMM.1组患者具有最高的CD8+T细胞、活化NK细胞、滤泡辅助性T细胞丰度，以及第二长的总体生存期。与这些细胞丰度数据相吻合的是，IMM.1和IMM.3组肿瘤主要是预后较好的免疫活化型 [5]。晚期HGSC长期幸存者原发肿瘤的免疫型主要是IMM.1/3型综合分子表型和免疫表型结果来看，SIG.1/4/7分子型和IMM.1/3免疫型可能共同决定了HGSC患者的预后。除了原发肿瘤样本，Bowtell团队也收集并分析了多名晚期HGSC长期幸存者的复发肿瘤样本。MWMH00552号病人在经历了13.5年的无病缓解期后，病情迅速恶化，并在18个月后死于疾病进展。通过分析这名患者的原发和复发肿瘤的突变数据，他们发现，原发肿瘤中的RB1缺失突变，在复发肿瘤中不复存在。这说明，RB1可能在决定HGSC治疗效果和患者生存期中扮演重要角色。这一发现在MAOC00944号病人中也得到了验证，其原发和复发肿瘤中RB1缺失突变一直存在，而截止至最近一次随访，病人一直存活。MWMH00758号病人在经历了6年多的无病缓解期后，经历了多轮复发和缓解。数据分析显示，其一、二轮复发肿瘤样本有趋化因子「食物营养」扩增，属于免疫活化型。这一结果进一步证明了活化的免疫微环境有益于肿瘤控制的观点。可能决定晚期HGSC预后的关键指标总的来说，Bowtell团队利用多组学手段揭示了晚期高级别浆性卵巢癌「食物营养」的基因组和免疫景观特征，发现了7个与预后相关的关键指标，同时也为开发更有效的治疗策略奠定了基础。参考文献：[1] Sung, Hyuna, et al. “Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.”CA: a cancer journal for clinicians71.3 (2021): 209-249.[2] Lheureux, Stephanie, et al. “Epithelial ovarian cancer.”The Lancet393.10177 (2019): 1240-1253.[3] Lisio, Michael-Antony, et al. “High-grade serous ovarian cancer: basic sciences, clinical and therapeutic standpoints.”International journal of molecular sciences20.4 (2019): 952.[4] Garsed, Dale W., et al. “The genomic and immune landscape of long-term survivors of high-grade serous ovarian cancer.”Nature Genetics(2022): 1-12.[5] Tothill, Richard W., et al. “Novel molecular subtypes of serous and endometrioid ovarian cancer linked to clinical outcome.”Clinical cancer research14.16 (2008): 5198-5208. 版权声明 本网站所有注明“来源：生物谷”或“来源：bioon”的文字、图片和音视频资料，版权均属于生物谷网站所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任。取得书面授权转载时，须注明“来源：生物谷”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。《自然·遗传学》：揭秘术后生存超10年的晚期卵巢癌患者特征！。